Wilson se prosadila v osmdesátých letech po příchodu do New Yorku, kde se stala členkou experimentálního kolektivu M-Base kolem saxofonisty Stevea Colemana. Zásadní obrat v její kariéře přišel po podpisu smlouvy s Blue Note a albu Blue Light ’Til Dawn z roku 1993. Svým hlubokým kontraaltem a osobitými úpravami spojovala jazz s blues, folkem, soulem, country i rockem a výrazně rozšířila představu o tom, co může jazzová zpěvačka zpívat. Natočila více než dvacet alb a spolupracovala například s Billem Frisellem, Charliem Hadenem, Terencem Blanchardem, Patem Methenym nebo Wyntonem Marsalisem.
Dvě ceny Grammy získala za alba New Moon Daughter a Loverly. K jejím důležitým nahrávkám patří také Traveling Miles, věnované Milesi Davisovi, nebo její poslední studiové album Coming Forth by Day z roku 2015, na němž se vracela k odkazu Billie Holiday. Časopis Time ji v roce 2001 označil za nejlepší americkou zpěvačku a v roce 2022 obdržela titul NEA Jazz Master, jedno z nejvyšších amerických ocenění v oblasti jazzu. AP News
Českému publiku se Cassandra Wilson poprvé představila 31. října 2009 ve vyprodané Dvořákově síni Rudolfina na festivalu Struny podzimu, kam přijela s repertoárem z alba Loverly. Do Prahy se na stejný festival vrátila 18. listopadu 2015, tentokrát do Velkého sálu Lucerny s projektem Coming Forth by Day, poctou Billie Holiday.